青霉素类和头孢菌素类药物中都会有部分药存在严重过敏反应，使用前需要做皮试。青霉素类过敏反应较常见荨麻疹等各类皮疹、白细胞减少、间质性肾炎、哮喘发作等和血清病型反应；头孢菌素类药物可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等反应。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。

除过敏反应外，青霉素类药还会出现以下不良反应：

毒性反应

青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病）。应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。

二重感染

用青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

赫氏反应和治疗矛盾

用青霉素治疗梅毒等疾病时可由于病原体死亡致症状加剧，称赫氏反应。治疗矛盾也见于梅毒患者，系治疗梅毒病灶消失过快，而组织修补相对较慢或病灶部位纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

头孢菌素类药物除过敏反应还要注意以下不良反应：

胃肠道反应和菌群失调

多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。头孢菌素类药物对肠道菌群有较强的抑制作用，长期或大剂量使用头孢菌素类抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。

造血系统毒性

头孢菌素偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。

凝血功能障碍

由于头孢菌素抗生素都能抑制肠道菌群产生维生素K，使凝血机制发生障碍，因此具有潜在的致出血作用。凝血功能障碍的发生与头孢菌素抗生素药物的用量大小，疗程长短直接有关。

肾损害

主要绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，肾损害显着增强。